Já se passaram vinte anos desde os eventos do jogo original. O vírus venceu e a humanidade morre aos poucos. Você joga no papel de Aiden Caldwell, um peregrino errante que transporta bens, leva notícias e conecta o que sobrou dos assentamentos de sobreviventes nas terras devastadas pelo vírus zumbi. No entanto, seu verdadeiro objetivo é encontrar sua irmã mais nova, Mia, que você abandonou quando criança para escapar dos terríveis experimentos do Dr. Waltz. Assombrado pelo passado, você decide enfrentar sua história ao descobrir que Mia ainda pode estar viva em Villedor, a última cidade a resistir na Terra.
